Рибавірин

Рибавірин є противірусним препаратом, ефективність якого доведена в клінічних дослідженнях лише по відношенню до вірусу гепатиту С. Проте, в деяких країнах цей препарат з перемінним успіхом використовувався і для лікування важких випадків респіраторного вірусу людини, багатьох видів геморагічних лихоманок, вірусу простого і оперізуючого герпесу, різноманітних онкогенних вірусів, вірусу грипу і ін.

Рибавірин був синтезований на основі природного цукру D-рибози. Механізм його дії пов’язаний у вбудові в молекулу вірусу замість пуринових нуклеотидів – особливих молекул, з яких вибудовується ланцюг РНК або ДНК вірусів. Вбудувавшись в геном вірусу, препарат викликає певну нестабільність його структури, що витікає в різного роду мутації. Мутований вірус втрачає патогенні властивості і стає вразливим для імунної системи і інших медикаментів, що застосовуються паралельно з рибавірином (наприклад, пегінтерферона при лікуванні вірусного гепатиту С). Крім цього, рибавірин блокує РНК-полімерази – фермент, що безпосередньо бере участь у розподілі вірусу, тобто в його розмноженні. Механізм лікувальної дії на ДНК-віруси до кінця не вивчений.

Рибавірин є одним з препаратів, вкрай вимогливих до стану пацієнта для його застосування. Справа в тому, що він здатний в значній мірі змінювати швидкість обміну речовин в організмі, а також приводити до серйозних побічних ефектів. Зважаючи на вищесказане, Рибавірин повинен призначатися виключно за рекомендацією лікаря-інфекціоніста або гепатолога, а також супроводжуватися регулярним контролем специфічних лабораторних показників. Дітям і підліткам до 18 років препарат Рибавірин повністю протипоказаний через більш яскраву виразність його побічних ефектів.

Важливо відзначити і той факт, що рибавірин абсолютно протипоказаний при вагітності і вкрай не рекомендований при годуванні груддю. У лабораторних дослідженнях було продемонстрована тератогенна дія препарату на плід. Іншими словами, рибавірин здатний викликати порушення в процесі росту і диференціювання тканин плода і привести до вроджених аномалій розвитку. Більш того, після лікування даним препаратом ще протягом 7 місяців рекомендується утриматися від зачаття дітей, оскільки протягом цього строку рибавірин ще перебуває в організмі хворого і може викликати тератогенний ефект (виклик вроджених вад і каліцтв) по відношенню до майбутньої дитини.

Рибавірин випускається у вигляді таблеток, капсул, концентратів для приготування розчину для ін’єкцій, а також крему для зовнішнього застосування.

 



 

 

 

Механізм лікувальної дії Рибавірину

 

Рибавірин відноситься до числа препаратів, які практично повністю всмоктуються в початкових відділах травного тракту. До того ж, тривалість прийому медикаменту знаходиться в межах від 24 до 48 тижнів, що однозначно чимало. За вищезазначених причин основними лікарськими формами даного противірусного засобу є таблетки і капсули. Можуть також застосовуватися і суспензії для прийому всередину, проте широкого поширення вони не отримали. Внутрішньовенне введення препарату здійснюється лише перший час лікування в лікарні, оскільки тривале введення препарату може призвести до флебітів, тобто до запалення вен. Даних про лікувальний ефект зовнішнього застосування препарату на сьогоднішній день недостатньо, для того щоб з упевненістю говорити про його терапевтичну користь.

Таким чином, основним шляхом проникнення рибавірину в організм є харчовий. Після всмоктування препарату в початкових відділах травного тракту він, практично не зв’язуючись з білками плазми, транспортується в печінку, де метаболізується до активних монофосфатів, діфосфатів і трифосфатів рибавірину, а також і неактивних форм. Частина препарату зберігається в незміненому вигляді. Таким чином, перше проходження препарату через печінку значно знижує біодоступність препарату, в середньому до 40 – 60%. Іншими словами, лише 40 – 60% від загальної кількості спожитого препарату матиме необхідний ефект. Однак помічено, що якщо поєднувати вживання рибавірину з прийомом їжі, то швидкість його всмоктування в травному тракті знижується, і він повільніше надходить в печінку. Відповідно, у активної речовини в розпорядженні знаходиться більше часу, для того щоб проникнути вглиб тканин перед знешкодженням в печінці і провести лікувальний ефект. В результаті, застосування рибавірину з їжею здатне збільшити біодоступність препарату до 75% в порівнянні з початковими 40 – 60%.

Однак слід зазначити, що рибавірин має кумулятивну дію. Це означає, що препарат поступово накопичується в організмі, підсилюючи свій вплив. Так, трифосфат рибавірину у великій кількості накопичується в еритроцитах вже на четвертий день лікування. При більш тривалому лікуванні рибавірином, препарат виявляється і в спинномозковій рідині в концентрації до 67% від плазмової. У зв’язку з вищесказаним, максимальний ефект препарату розвивається лише через певний час.

Як зазначалося раніше, рибавірин є противірусним препаратом. Безпосередній противірусний ефект розвивається за трьома механізмам.

Перший механізм полягає в тому, що сам препарат та його метаболіти здатні вбудовуватися в геном вірусу, заміщаючи собою пуринові основи. Модифікована таким чином РНК стає нестабільною і мутує, втрачаючи захисні властивості і стаючи сприятливою мішенню для імунітету людини і паралельно прийнятих медикаментів (наприклад, Пегінтерферону при лікуванні гепатиту С).

Другий механізм полягає в безпосередньому пригніченні РНК-залежних РНК-полімерази вірусів, специфічних ферментів, що забезпечують зчитування генетичного коду вірусу і, як наслідок, його розмноження. В результаті вірус втрачає здатність до розмноження. Даний механізм працює також виключно з РНК-вірусами.

Третій механізм дії характерний тільки для ДНК-вірусів. Він полягає в зниженні концентрації ГТФ (гуанозинтрифосфат) – речовини, що використовується в циклі розмноження вірусу в якості енергетичного субстрату. На жаль, за допомогою цього ж механізму здійснюється токсична дія препарату рибавірин на організм, оскільки ГТФ використовується багатьма системами в процесі клітинного метаболізму.

Рибавірин виводиться з організму переважно нирками, причому в основному у вигляді метаболітів. Невелика частина потрапляє в сечу у незміненому вигляді (до 7% при прийомі всередину і до 19% при внутрішньовенному введенні). Відповідно, ниркова недостатність є фактором, який змушує знизити дозу рибавірину, збільшити інтервали між його прийомами або зовсім скасувати його. Рішення приймається, орієнтуючись на ступінь ниркової недостатності, яка оцінюється за допомогою кліренсу креатиніну (аналіз, який визначає рівень видільної функції нирок).


 

Як застосовувати Рибавірин

 

Спосіб введення препарату в організм визначається лікарем в кожному конкретному випадку. Внутрішньовенне введення рибавірину здійснюється, в основному, при вірусних геморагічних лихоманках або при неможливості призначення препарату всередину. Зовнішньо рибавирин використовують досить рідко, оскільки в лікуванні вірусу простого герпесу та оперізувального лишаю його стали використовувати відносно недавно, і даних про його ефективність поки отримано недостатньо.

Застосування рибавірину всередину у формі таблеток і капсул є найбільш поширеним, оскільки дана форма дозволяє зручно дозувати препарат і не викликає проблем з його тривалим застосуванням, як при внутрішньовенних ін’єкціях. Більш того, біодоступність рибавірину при тривалому прийомі всередину неухильно зростає і досягає значення, необхідного для стійкого лікувального ефекту.

Однією з особливостей прийому даного препарату є переважне його застосування спільно з їжею, що містить відносно велику частку жирів. Дана умова забезпечує більш тривале всмоктування препарату в шлунку, зменшує темпи його метаболизации в печінці і, як наслідок, збільшує його біодоступність.

Стандартні дозування рибавірину розроблені тільки для лікування гострого і хронічного вірусного гепатиту С різних генотипів.
При лікуванні хронічного гепатиту С 1, 4, 5 або 6 генотипів хворому призначається по 15 мг / кг / добу в 2 прийоми протягом 24 – 48 тижнів.
При лікуванні рибавірином генотипів 2 або 3 добовою дозою є 800 мг, також розділені на 2 прийоми і прийняті протягом 24 – 48 тижнів.

Лікування рибавірином гострого гепатиту також залежить від генотипу.
При генотипі вірусу 1 і масі тіла менше 75 кг призначається 1000 мг на добу, розділені на 2 прийоми протягом 24 – 48 тижнів.
При масі тіла більше 75 кг призначається по 1200 мг на добу в 2 прийоми протягом 24 – 48 тижнів.
При генотипі 2 або 3 доза рибавірину становить 800 мг на добу в 2 прийоми незалежно від маси хворого. Тривалість лікування становить від 12 до 24 тижнів.

Протягом курсу лікування необхідно регулярно забирати кров на загальний аналіз, печінкові проби, оцінювати кліренс креатиніну і електролітний склад. При необхідності роблять електрокардіограму і визначають рівень ТТГ (тиреотропний гормон – гормон щитовидної залози). Дані дослідження необхідні для контролю побічних дій рибавірину.

Пацієнтам з нирковою недостатністю встановлюється індивідуальний режим прийому і дозування препарату. Печінкова недостатність практично не змінює метаболізм препарату, тому при її наявності лікування рибавірином не потребує корегування.

Оскільки препарат відкладається в тканинах і повністю виводиться з організму досить довго, то зачаття дітей абсолютно неприпустимо раніше 7 місяців з моменту останнього прийому препарату. Також якщо статевий акт відбувається між пацієнтом, що знаходяться на лікуванні рибавірином і вагітної, необхідною умовою є наявність презерватива. Справа в тому, що насіннєва рідина партнера містить молекули рибавірину в концентрації, достатній для того, щоб потрапивши в піхву або на інші слизові оболонки партнерки, проникнути в кров і викликати тератогенний ефект на плід, що розвивається. При годуванні грудьми, на час лікування рибавірином, дитину необхідно перевести на штучне вигодовування.


 

 

 

Протипоказання до застосування Рибавірину

 

Рибавірин є досить агресивним препаратом по відношенню до органів і систем хворого і часто може викликати порушення їх роботи. У зв’язку з цим, а також з деякими особливостями його метаболізму розрізняють відносні і абсолютні протипоказання до застосування даного лікарського засобу.

Відносними протипоказаннями до застосування рибавірину є:

  • неконтрольована артеріальна гіпертонія;
  • похилий вік;
  • аутоімунний тиреоідит;
  • аутоімунний гепатит;
  • декомпенсований цироз печінки;
  • грудне вигодовування немовляти (необхідно перевести на штучне вигодовування).

Абсолютними протипоказаннями до застосування рибавірину є:

  • термінальна ниркова недостатність;
  • вагітність;
  • дитячий вік до 18 років;
  • анемія;
  • гемоглобінопатії (таласемія, серпоподібна анемія);
  • декомпенсована серцева недостатність.

 

 

 

 

Можливі побічні ефекти Рибавірину

 

Рибавірин здатний привести до порушень з боку нервової системи, серцево-судинної системи, системи крові, дихальної системи, ЛОР-органів, гормонального фону, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, а також імунної толерантності. Існують і інші побічні ефекти, викликані спільним порушенням з боку відразу декількох систем.

Побічні явища виникають досить часто, оскільки тривалість застосування ліків часом досягає майже цілого року, і при необхідності курси лікування рибавірином доводиться повторювати. Крім цього препарат має деякий негативний ефект на всі клітини організму, оскільки такий його механізм знищення вірусів.

Порушеннями з боку центральної нервової системи можуть бути:

  • виражена загальна слабкість;
  • запаморочення;
  • головні болі;
  • безсоння;
  • депресія;
  • внутрішній неспокій;
  • дратівливість і ін.

Порушеннями з боку серцево-судинної системи можуть бути:

  • різного роду аритмії;
  • скачки артеріального тиску;
  • стенокардія та ін.

Порушеннями з боку системи кровотворення можуть бути:

  • гемоліз (руйнування еритроцитів – червоних кров’яних тілець);
  • лейкопенія (зниження кількості лейкоцитів у крові – білих кров’яних тілець);
  • нейтропенія (зниження кількості нейтрофілів в крові – одним з різновидів лейкоцитів);
  • гранулоцитопенія (зниження кількості нейтрофілів, еозинофілів і базофілів в крові, що приводить до зниження імунітету);
  • тромбоцитопенія (зменшення кількості тромбоцитів, що приводить до зниження згортання крові);
  • апластична анемія (зниження темпів утворення в кістковому мозку всіх клітинних елементів крові).

Порушеннями з боку дихальної системи можуть бути:

  • синусит (запалення носових пазух – гайморит, фронтит, етмоїдит і ін.);
  • риніт (запалення слизової оболонки носа);
  • фарингіт;
  • бронхіт;
  • рідко пневмонії на тлі загального зниження імунітету.

Гормональними порушеннями можуть бути:

  • гіпотиреоїдизм (зниження функції щитовидної залози);
  • гіпертиреоїдизм (збільшення функції щитовидної залози).

Порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту можуть бути:

Порушеннями з боку сечостатевої системи можуть бути:

  • простатит;
  • зниження лібідо;
  • відсутність або порушення місячного циклу;
  • рясні менструації і ін.

Можуть спостерігатися такі алергічні реакції:

Серед інших порушень можуть бути:

  • облисіння;
  • підвищена шкірна чутливість до сонячного випромінювання;
  • спрага;
  • надлишкова пітливість;
  • підвищення температури тіла;
  • збільшення лімфатичних вузлів та ін.

 

 

Лікування гепатиту С рибавірином

 

Рибавірин є одним з препаратів, які згідно з останніми рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров’я використовуються для лікування гепатиту С. Однак слід зауважити, що лікування виключно цим препаратом може значно знизити концентрацію вірусу в крові, але не знищити його остаточно.

Вірус гепатиту С в якості носія генетичної інформації використовує молекулу РНК (рибонуклеїнова кислота). Дана молекула знаходиться в центрі вірусу і захищена міцною оболонкою, званою капсидом. Капсид оберігає вірус від руйнування антитілами – посередниками імунної системи організму. Потрапляючи в печінкові клітини, РНК вірусу вивільняється в її внутрішнє середовище і за допомогою власних ферментів клітини будує свої ферменти. Надалі за допомогою своїх ферментів вірус відтворює мільйони собі подібних організмів, використовуючи при цьому енергетичні і пластичні ресурси клітини. У міру того як дані ресурси вичерпуються, а віріони (структурна одиниця вірусу) заповнюють внутрішній простір клітини, останні руйнують клітинну стінку зсередини, вивільняються в міжклітинний простір і заселяються в нову здорову клітину. Даний цикл повторюється неодноразово, кожен раз викликаючи руйнування печінкової тканини.

Перервати цей патогенетичний ланцюг можна, руйнуючи вірус. Рибавірин здатний зруйнувати вірус за допомогою двох механізмів. Перший механізм має на увазі вбудовування молекул препарату в РНК вірусу замість пуринових нуклеотидів (два з чотирьох видів великих молекул, що утворюють геном вірусу, зашифрований в РНК). При цьому стабільність вірусу знижується, він повільніше розмножується, міцність капсида падає, і він стає відкритою мішенню для імунної системи і медикаментів, що призначаються паралельно. В даному випадку мова йде про інтерферони, що володіють безпосередньою віріцідною дією (спрямованою на знищення вірусу). Іншими словами, рибавірин багаторазово збільшує чутливість вірусу до лікування інтерферонами. Другий механізм дії рибавірину полягає в блокуванні РНК-полімерази вірусу – ферменту, який безпосередньо здійснює створення його копій. За допомогою даного механізму значно знижується кількість віріонів і клінічна активність вірусу, а відповідно і запального процесу, викликаного їм.

Існує як мінімум 6 генотипів вірусу гепатиту С, кожному з яких властива певна географічна локалізація. Кожен з генотипів має свої відмінні клінічні особливості і відповідь на лікування рибавірином. Таким чином, 1, 4, 5 і 6 генотипи відрізняються більш агресивним перебігом і слабкою відповіддю на лікування, в той час як 2 і 3 генотипи лікуються результативніше. За умови, що темпи знищення вірусу випереджають темпи його розмноження, поступово відбудеться повна елімінація останнього. У разі якщо активність вірусу перевищує потенціал медикаментозного втручання, лікування не настане.


 

 

Чи можна давати рибавирин дітям?

 

Рибавірин абсолютно протипоказаний дітям і підліткам до 18 років. Однак слід зробити поправку, що протипоказано лише системне застосування дітьми даного препарату. У деяких країнах встановилася практика інгаляторного призначення рибавірину короткими курсами для лікування певних різновидів вірусних пневмоній та бронхиолитів. Зовнішнє використання рибавірину у вигляді крему також не має вікових обмежень.

Рибавірин протипоказаний пацієнтам до 18 років, оскільки механізм його дії пов’язаний з пригніченням деяких ферментних систем здорового організму. Дана особливість сприяє появі численних побічних ефектів з боку органів і систем, особливо виражених у зростаючого організму. Більш того, основним застосуванням рибавірину є лікування вірусного гепатиту С, де тривалість лікування обчислюється місяцями. Протягом такого тривалого терміну ймовірність побічних ефектів у пацієнтів до 18 років наближається до 100%. Таким чином, одержувана шкода при лікуванні рибавірином даної категорії пацієнтів перевищує очікувану користь, тому застосування його недоцільно.

Очікуваними побічними ефектами даного препарату при лікуванні дітей і молодих людей є:

  • виражені анемії;
  • зниження згортання крові;
  • пригнічення імунітету;
  • супутні бактеріальні та грибкові інфекції;
  • ниркова і печінкова недостатність і ін.

Проте, в деяких країнах існують практики призначення рибавірину дітям у вигляді інгаляцій. Про співвідношення ефективності до побічних ефектів сказати складно, оскільки в даному напрямку не проводилося контрольованих досліджень. Статистикою такого способу лікування рибавірином також особливо довіряти не варто, оскільки їхня думка може бути помилковою внаслідок невеликого числа задокументованих спостережень. Теоретично ж можна припустити, що короткі курси тривалістю в 3 – 5 днів з призначенням невеликих доз у вигляді інгаляцій діють виключно місцево, не створюючи високої концентрації препарату в крові. У зв’язку з цим виражених системних побічних реакцій також не повинно очікуватися, і теоретично препарат нашкодити не повинен.

Однак питання, чи допоможе рибавірин при такому призначенні, також залишається відкритим. Рибавірин особливо активний по відношенню до багатьох РНК-вірусів, але малокорисний в лікуванні вірусів, що містять ДНК. Визначити за клінічними ознаками передбачуваний вид вірусу виключно складно, а на проведення спеціальних методів діагностики йде недозволено багато часу. У такій ситуації препарат часто призначається емпірично (тобто виходячи з досвідчених даних і статистики). Основною областю застосування рибавірину у вигляді інгаляцій є вірусні бронхіоліти і пневмонії з тяжким перебігом, при яких препарат використовується в якості резервного засобу.

Аерозоль для вдихання можна отримувати різними способами для самостійного вдихання пацієнтом або для форсованого дихання за допомогою апарату для ШВЛ (штучна вентиляція легенів). Концентрація рибавірину у вдихуваному повітрі повинна складати 180 – 200 мкг на 1 літр повітря. Тривалість процедури варіює від 12 до 18 годин на добу. Курс лікування повинен займати не більше 5 – 7 днів.

Не варто забувати і про нашкірне використання рибавірину. Згідно з останніми дослідженнями в області дерматовенерології даний препарат має високу активність по відношенню до вірусних шкірних захворювань. Побічні ефекти при такому способі застосування мінімальні навіть у дітей.


 

 

Чи можна застосовувати рибавірин при вагітності?

 

Вагітність вважається категоричним протипоказанням для використання і призначення рибавірину.

У випробуваннях препарату на тваринах було доведено його тератогенний (викликає аномалії розвитку) вплив, тому рибавирин віднесений до класу препаратів категорії Х ризиків для плоду по FDA (система класифікації препаратів, заснована на їх впливі на організм людини).

Категорія Х ризиків для плоду означає, що при використанні вказаного лікарського препарату в період вагітності були виявлені патології внутрішньоутробного розвитку плода або доведена можливість його згубного впливу на плід людини. Внаслідок цього гіпотетичні ризики для плода від використання рибавірину перевершують можливий позитивний ефект лікування вагітної жінки.

Призначати рибавирин жінці можна тільки після проведення експрес-тесту на наявність вагітності при обов’язковому одержанні достовірного негативного результату. Хвора жінка репродуктивного віку і її партнер повинні застосовувати ефективні методи контрацептивного захисту протягом всього курсу противірусного лікування і 4 – 5 місяців по його закінченні.

Кращим і найбільш фізіологічним методом захисту від небажаної вагітності вважається використання гормонального методу контрацепції в поєднанні з бар’єрним (використання комбінованих гормональних контрацептивів в поєднанні з презервативами).

Хворим чоловікам, які приймають курс лікування рибавірином, і їх партнерок дітородного віку рекомендується використовувати ефективний контрацептивний захист протягом усього курсу, а по його закінченні – ще не менше півроку.

Протягом курсу противірусного лікування жінка повинна щомісяця проводити експрес-тести на наявність вагітності, щоб виключити ймовірність вагітності і, тим самим, максимально знизити ризики для плода.

При отриманні позитивного результату тесту, жінці рекомендовано негайно звернутися до компетентного фахівця, який повинен детально проінформувати пацієнтку щодо гіпотетично несприятливі наслідки впливу рибавірину на плід.

10.11.2016
  1. 5
  2. 4
  3. 3
  4. 2
  5. 1
(0 оцінок, в середньому: 0 з 5)